[Todos] Seminario QB el lunes 12/8 a las 13hs en el Aula Cardini- RECORDATORIO

[Paula Felman]

Seminario QB el lunes 12/8 a las 13hs en el Aula Cardini

Título “La increíble historia del GRdim y el 
modelo disociado de acción glucocorticoidea”

Diego M. Presman
Laboratory of Receptor Biology & Gene Expression, 
National Cancer Institute, NIH, Bethesda, USA


Resumen El receptor de glucocorticoides (GR) es 
factor de transcripción regulado por ligando y es 
una de las proteínas con mayores blancos 
farmacológicos debido a su potente acción 
anti-inflamatoria e inmunosupresora. 
Desafortunadamente, el uso terapéutico crónico de 
los glucocorticoides produce severos efectos 
adversos. A mediados de los ’90, el 
descubrimiento de una mutante del GR (GRdim) 
descripta como incapaz de dimerizar o unir DNA, y 
capaz de disociar los efectos benéficos de los 
perjudiciales promovió el concepto del modelo 
disociado de acción glucocorticoidea. Desde 
entonces, se han intentado diseñar ligandos 
disociados que maximicen los efectos “deseados” 
de los glucocorticoides en detrimento de los 
efectos perjudiciales. Si bien este modelo es 
duramente criticado en la actualidad, los 
mecanismos moleculares de acción del GR derivados 
de este paradigma siguen fuertemente establecidos 
en la comunidad, y continúan siendo utilizados 
como herramientas en ciencia básica. En este 
seminario, discutiré las (falta de) evidencias 
que establecieron el mecanismo molecular del 
modelo disociado, y presentaré resultados que 
desafían las mismísimas bases de dicho modelo. En 
particular, mediante técnicas avanzadas de 
microscopía demostraré que varios dominios están 
involucrados en la homodimerización del GR. 
Además, tanto la visualización in vivo de la 
unión del receptor al DNA, así como experimentos 
de inmunoprecipitación de cromatina indican que 
el GRdim es capaz de interactuar con el DNA. Por 
último, presentaré una nueva mutante (el GRmon), 
la cual se encuentra “realmente” comprometida en 
su dimerización y solo es capaz de unirse 
selectivamente a determinados sitios de DNA.